A história de Revelations 2 é completamente independente do primeiro jogo, sem qualquer ligação com o original, e se passa em uma ilha isolada e fortificada, já mostrada anteriormente. A frase "Evil is Watching" (O mal está observando) se refere a uma misteriosa figura que irá observar o jogador durante sua jornada através de câmeras espalhadas pelo cenário.

Ao se aventurar sozinho, será possível trocar entre as duas protagonistas, Claire Redfield e Moira Burton, e em cooperativo cada jogador ficará no controle de uma delas. O que decepcionou muitos fãs foi a revelação de que não será possível jogar online, apenas haverá multiplayer local.

A nova personagem, Moira Burton, filha do antigo personagem Barry Burton, será uma jovem instável de 20 anos, a qual inicialmente não irá se dar tão bem com Claire, mas terá um papel essencial na história. Vale lembrar que o foco do jogo será mais voltado para o terror, a ponto de as protagonistas nem mesmo estarem equipadas com armas no início.